日本偷袭珍珠港后，美国朝野震惊。很快，这种震惊转变为愤怒。
1941年12月8日，罗斯福总统在国会大声疾呼：”必须记住这个奇耻大辱的日子“！据《华盛顿晚星报》的报道，罗斯福演讲时，国会表现的庄重又气愤，有几排听众不时报以雷鸣般的掌声表示赞同。当天，国会全票通过对日宣战案，美国对日宣战。而在太平洋的另一端，此时的日本国内则是一片欢腾。日本海军部公布战果，在两个小时的突击行动中，日军已死伤约200人，损失飞机29架和五艘潜艇的微小代价，共炸沉、炸伤美军各种舰船40余艘，其中含战列舰8艘、巡洋舰3艘、驱逐舰3艘，另击毁美军飞机188架，约占太平洋舰队飞机总数的70%。
然而，正当日本全国都在庆祝珍珠港战役成功的时候，山本五十六却高兴不起来。凭借对美国的了解，山本五十六很清楚偷袭珍珠港的后果，他预估顶多半年美国海军就会转守为攻，所以战争其实才刚刚开始，现在还不是庆祝胜利的时候，日本需要趁美国元气未复之际，再发动一次攻击，彻底歼灭太平洋舰队。但是山本的主张并未获得日本大本营的重视，因为对于日本来说，当下还有更重要的事情要做，那就是拿下资源丰富的东南亚。
1941年12月7日，就在日本海军偷袭珍珠港的同时，日本陆军也在马来半岛登陆。面对训练有素的日军，驻守马来亚的英军被打的是节节败退。路上被吊打，海上的情况更糟糕。12月8日，英国远东舰队司令菲利普斯中将率威尔士亲王号战列舰、反击号战列巡洋舰和四艘驱逐舰组成的Z舰队，奉命北上迎战日本海军。此时，仍旧沉浸在海洋霸主美梦中的英国海军还没有意识到属于他们的时代即将落幕。12月10日，日本海军航空兵在英属马来亚关丹港东南70英里处向Z舰队发起攻击。由于缺乏空中掩护，威尔士亲王号和反击号先后被日本飞机投掷的鱼雷击沉，包括菲利普斯中将在内的800人丧生。此役被称为”马来海战“。
英国首相丘吉尔获悉战报后唉声叹气道，这是他一生中最沉重和最痛苦的打击。马来海战后，日军兵分两路，一路进攻菲律宾群岛，围歼美菲联军，一路则趁势南下，席卷了大半个东印度群岛，也就是今天的马来西亚、新加坡、文莱、东帝汶和印度尼西亚。三月，英国不甘心失利。派出由萨莫维尔中将指挥的英国远东舰队前往印尼海域复仇。这支远东舰队拥有三艘小型航空母舰、五艘战列舰、八艘巡洋舰和15艘驱逐舰。
3月25日，日军打着与德国会师中东的旗号，派出5艘航空母舰、4艘战列舰、4艘巡洋舰和8艘驱逐舰驶入印度洋，企图摧毁英军舰队及其在锡兰的基地。4月5日，日军航空兵袭击锡兰科伦坡港口，将海港设施及停泊在港内的船只一通轰炸。此战后，英国远东舰队退出印度洋，驶往东非的马达加斯加和索马里休整。日本海军给英国海军做了几十年徙弟，如今反手揍了师傅，也算是出师了。
解决了西线隐患。按照计划，日军下一步应该是继续南进入侵澳大利亚，但由于日本陆军主力此时深陷于中国战场，抽不出足够多的兵力南下作战。因此，日本大本营便只好退而求其次，向新几内亚岛、所罗门群岛进军，打算切断澳大利亚与夏威夷群岛的联系。在日本人看来，只要自己能在新几内亚岛、所罗门群岛、斐济群岛、萨摩亚群岛一线建立机场和军事基地，从而掌握澳洲东部海域的制海权和制空权，陷入孤立的澳大利亚政府就不得不向日本屈服。而一旦搞定了澳大利亚，日本坐拥西太平洋，就将立于不败之地。
1942年4月，日本陆海军正式提出“mo作战计划”，决定以井上成美中将为总指挥，率翔鹤号、瑞鹤号、翔凤号三艘航母、七艘重巡洋舰和七艘驱逐舰攻占新几内亚岛的莫尔兹比港和附近海域的图拉吉岛。日军此番大规模进攻，本想趁着美军立足未稳之际，打他个出其不意。不过，日本人此时还不知道，自己精心筹备的作战计划早就被美军破解了。三个月前，日本一艘潜艇在澳大利亚达尔文港布雷什被击沉，美军打捞上潜艇后，从里面找到了一个密码本。有了这个密码本，美国情报局可以做到破译日军电文85%的内容，几乎对日本的作战计划了如指掌，从此开启了开挂之路。四月，尼米兹得知日军要在莫尔兹比港实施登陆，心想要是不搞点破坏，鬼子就该上房揭瓦了。
于是，尼米兹便命令弗莱彻少将率第17特混编队前往珊瑚海迎击日军。美军的第17特混编队又分为三支舰队，分别是金凯德少将指挥的突击大队，由五艘巡洋舰和五艘驱逐舰组成，格雷斯少将指挥的支援大队，由三艘巡洋舰和两艘驱逐舰组成，奥布里菲奇少将指挥的航空母舰特混大队，由列克星敦号、约克城号两艘航母和四艘驱逐舰编成。5月1日，弗莱彻指挥特混编队向珊瑚海域出发。由于后来美日双方的水面舰艇互不照面，都是由舰载机作战，故而接下来发生的珊瑚海海战便被视为人类历史上第一次航母会战。
5月4日拂晓，约克城号航母编队到达图拉吉岛西南约100英里的海面。由于美军情报灵通，基本掌握了日军兵力构成和行动方向，所以弗莱彻便决定先发制人，命令约克城号航母上的所有舰载机全部起飞，轰炸日军控制的图拉吉岛。不过，美军的这次小试牛刀，战果并不理想。原来，日军一部占领图拉吉岛后，觉得太平无事，便又赶去支援莫尔兹比港登陆作战了。结果美军这次兴师动众，最终只击沉了日军的一艘驱逐舰和几架水上飞机，就这么点成果，还不够油钱的。以至于尼米兹后来对这场战斗评价到，从消耗的弹药和取得的战果来比，这场战斗是令人失望的，投入和回报不成比例，这都还没什么。美军轰炸图拉吉岛最大的影响还在于惊动了日军，开战之前，日军并不知道美军的虚实。在图拉吉岛被轰炸后，日军的侦察机发现了美军动向，双方的情报被拉平了，而弗莱彻对此却并不知情。
5月6日，弗莱彻率两艘航空母舰指使珊瑚海打算截击入侵莫尔兹比港的日本舰队，井上成美收到情报，紧急命令运输船停止前进，又命高木武雄少将率领以翔鹤、瑞鹤两艘航母为主力的突击部队前往迎敌。5月7日05:45，日军侦察机报告发现敌航空母舰、巡洋舰各一艘，6时整瑞鹤号上的37架舰载机起飞，6：15翔鹤号上的41架舰载机起飞，共同向侦察机报告的位置飞去。但当78架日军战机抵达目标上空后，无比蛋疼的一幕出现了，下方海域根本就不是美军的航母编队，而是一艘加油船和一艘驱逐舰。估计是侦察机驾驶员眼花，把两舰各放大一圈，便以为是一艘航母和一艘巡洋舰。但来都来了，总不能空手而归吧？于是，日军便用牛刀杀鸡炸沉了美军尼奥肖号加油船和西姆斯号驱逐舰。
据说尼奥肖号沉没时，全体船员曾愤恨的说道，弗莱彻将军就是扫把星，我们做鬼都不会忘记他的“大恩大德”。事实证明，弗莱彻就是扫把星，只要他出马，必然会有友军遭殃。无独有偶，就在日军牛刀杀鸡的同时，美军巡逻机也传回错误情报，称发现了两艘航母和四艘重巡洋舰。弗莱彻以为是日军主力，便命令列克星敦号派出轰炸机28架、鱼雷机12架、战斗机10架，约克城号派出轰炸机25架、鱼雷机10架、战斗机8架，共计93架舰载机对日军主力实施全力攻击。然而，当美军飞到目标上空后，才发现只是一艘翔凤号轻型航母（标准排水量吨）、两艘轻巡洋舰和两艘炮艇。不过蚊子再小也是肉，于是，93架各式战机便一拥而上，经过半个小时的轮番进攻，炸沉了翔凤号。
翔凤号沉没后，高木武雄大体摸清了美军主力的具体位置。当时已经是下午14时，如果起飞要到18时才能返航。珊瑚海处于东时区，下午18时太阳早就落山了。在那个时代，舰载机夜战是很危险的，并且效率也不高。高木武雄原本不想冒险，但在第五航空战队指挥官原忠一中将的坚持下，他还是在14:15派出12架轰炸机和15架鱼雷机，向美军舰队的大概方向飞去。果然，黄昏时分的视线不好，摸不清方向的日军飞机直接从美军舰队上空飞过，没有发现目标。等到返航时，日军才发现美军舰队，但这个时候，日军飞机为了节省油料，已经抛掉了炸弹。美军舰队发现日机后，以逸待劳，用新式雷达做引导，派出战斗机进行截击。
混战中，九架日机被击落，有意思的是，在黑灯瞎火中，有几架迷失方向的日机把约克城号看成自家航母，飞行员开着快没油的飞机打算在约克城号上降落。由于识别信号不对，约克城号上的高炮手立即开火，将其中的一架日机击落，另外几架见势不妙，慌忙逃入黑夜中，也不知是死是活。日军主动找上门，这让弗莱彻也意识到，敌人的航母就在附近，当时已经是深夜，无法作战，于是弗莱彻便决定明日再战。
5月8日黎明，几乎是同一时间，美日双方的侦察机同时升空。08:15，美军侦察机发回报告，在东北约175英里的海面上发现日本舰队。仅仅三分钟后，日军侦察机也发回报告，称发现了美军舰队。随后，双方舰载机几乎同时放飞，朝对方猛扑过去。美军方面出动了两个编队，15架战斗机、46架轰炸机和21架鱼雷机，总计82架战机。日军方面出动了18架战斗机、33架轰炸机和18架鱼雷轰炸机，共69架战机。九十二十分，美军第一编队发现翔鹤号和瑞鹤号，见敌机直扑而来，瑞鹤号躲进了下着暴雨的附近海面，翔鹤号则出动零式战斗机升空拦截。
太平洋战争初期的美军飞行员大多数都没有实战经验，因而混战伊始，美军编队便被日军冲散，惊慌失措之下，美军鱼雷机射出的鱼雷无一命中，轰炸机也是盲目投弹，只有两颗炸弹命中翔鹤号的前甲板。09:35，美军第二编队赶来，他们本想攻击瑞鹤号航母，但此刻瑞鹤号依然躲在雨云下不出来，于是美军只好攻击翔鹤号。但让人无语的是，这些战机的美军飞行员也是半罐子水平，一顿猛操作之后，鱼雷机无一命中，轰炸机只投中一枚炸弹。相比之下，日军飞行员的战术水平就老练多了。日机突破美军战斗机的防御网后，先对约克城号俯冲投弹，以一颗800磅的炸弹击中的约克城号舰桥附近的飞行甲板，不过这颗炸弹威力不足，约克城号没有沉没，还能航行。随后，日机又攻击列克星敦号，列克星敦号吨位大，转弯不灵活，陆续挨了两颗鱼雷和两颗炸弹。
下午15时左右，深受重创的列克星敦号又出现燃油泄漏引发爆炸，并引起大火。见火势迅速蔓延无法控制，舰长谢尔曼上校只好下令全体舰员离舰。为了避免列克星敦号被日军俘虏，美军菲尔普斯号驱逐舰奉命前去接人，并近距离向列克敦号发射两枚鱼雷。晚上07:56，列克星敦号沉没，随同沉没的还有舰上的36架飞机，两艘航母，一艘沉了，一艘重伤。仗打成这样，弗莱彻无意再战，遂率队撤离战场。而日军方面，虽然瑞鹤号完好无损，但瑞鹤号上此时能携带鱼雷炸弹的战机只有12架，其余全部是零式战斗机。考虑到用零式的机关炮打航母未免过于玄幻，并且瑞鹤号指挥官也报告说油料见底，急需补充油料，于是高木武雄便下令停止进攻。
就这样，人类史上的第一次航母对决便结束了。珊瑚海海战，美军损失一艘重型航空母舰、一艘驱逐舰、一艘加油船、66架飞机，一艘航母受重创，另有543人阵亡。日军方面损失一艘轻型航空母舰、一艘驱逐舰、77架飞机，一艘航母受重创，另有1074人阵亡。
从照面损失看，日本海军显然取得了战术上的胜利，但从长远来看，倘若把珊瑚海海战与不久后的中途岛战役联系起来，美国毫无疑问取得了战略性胜利。
一方面，美军成功的挫败了日本攻占莫尔兹比港进而切断美澳联系的战略计划，另一方面，美国也打破了自从珍珠港事件以来日本海军不可战胜的神话，还有一方面，美国通过这次海战意识到了航母在现代海战中的重要性。航母这个玩意儿虽然早在一战期间就被英国人造了出来。但由于固有观念的影响，
二战时的各国海军对海战的印象还停留在舰炮对决的水平，普遍认为谁的装甲厚，谁的火炮口径大，谁就能在海战中占便宜。对航空母舰这种“鸡肋产品”，很多人并没有给予多少注意。由于不够重视，所以美日间的第一次航母对决，双方打起来的时候都是完全一脸懵的状态，而这也导致整场战斗看起来业余十足。但在珊瑚海战役后，航母一战成名，管你什么战列舰、重巡洋舰，航母的舰载机都能在火炮射程之外轻松将其战沉，从而夺取制空制海权。人类发展史就是这样，没有人一开始就知道正确的路，都是在不断试错中逐步探索，逐步完善，最终创造出一个新的时代。