建安二十四年（219年）秋天，驻军陆口的虎威将军吕蒙与孙权定下夺得南郡，擒获关羽的计划。闰十月，为隐蔽企图，吕蒙称病返回建业，途经芜湖，陆逊前去拜见，识破吕蒙的诈术，吕蒙因此向孙权推荐陆逊，于是，孙权即拜三十六岁的陆逊为偏将军右部督代替吕蒙。
陆逊至陆口，同样使诈骗关羽，关羽甚为轻视陆逊，愈发大意，完全丧失对东吴的警惕。把留守后方、用于提防东吴的军队调至前线，全力对付曹操。
陆逊见破关羽时机已经成熟，立即上报孙权，孙权于是征讨关羽，命吕蒙与陆逊为前部同时分道攻取荆州。
吕蒙率军攻打公安、江陵。
陆逊则长驱直入，十一月，陆逊率军直下荆州公安、南郡，被孙权任命为宜都太守，拜抚边将军，封华亭侯。
接着，陆逊攻取宜都，又率军大破房陵、南乡。
秭归大族文布、邓凯等招聚夷兵数千人，企图抵抗吴军。陆逊再次令谢旌攻讨文布、邓凯，二人逃走，关羽军任用他们为将。
陆逊派入前去诱降，文布率众而降。
陆逊指挥的吴军所向披靡，势如破竹，占领了秭归枝江、夷道，守住了峡口，堵住了关羽退回益州的大门。
当关羽得到消息，勿勿忙忙从樊城撤军的时候，公安、江陵已经被麋芳、士仁献给了吴军。关羽只得领兵退守麦城，十二月，关羽率少数骑兵从麦城突围逃窜，被吴将潘璋部司马马忠擒获并斩首。
陆逊前后斩获招纳关羽军数万人，孙权即拜陆逊为右护军、镇西将军，进封娄侯，镇抚荆州，地位已位于吕蒙之上。
孙权嘉奖陆逊的功德，想要彰显他的荣耀。虽然陆逊已经是将军、列侯。仍然想要让他担当本州的举人。于是孙权让扬州牧吕范辟陆逊为别驾从事，举茂才。
这个时候，陆逊做出了一些成绩——放开手让谁干，不出成绩？三国的那些事儿，不就是杀人不犯法吗？
…… ……
也就在这个时候，孙权鸟不悄儿地做了一件事，偷偷地、在他们孙家大院里为陆逊和妹妹孙尚香举行了婚礼——甚至，婚礼都没举办，都没拜天地，把两套行李搬到一张床上……稀里糊涂，就那么回事吧——就成事了。
不成事咋整？这是公开不了的事呀，刘备虽然又娶了吴夫人，但是，人家没和你离婚呀，三国那个年月，又不是一夫一妻制，那时刘备虽然没称帝，但是，人家是王呀，娶她三五个的，不是常兴理的？
你没和人家离婚，就又和别人睡在一起，你劈腿？作为一个王的妹妹，你的道德观也忒差了点儿了吧？你受得了，你哥哥能受得了？
磕碜！道德沦丧！东吴啊东吴，怎么这么个操行？
所以，这件事得办，必须办。同时，必须偷着办，暗箱操作。
一方面，妹妹领任务，潜伏敌营，“舍身炸调堡”，回来，就让她这么纳了乌嘟，独马单身过一辈子？不赶紧给她找一个？
没准，孙尚香已经和陆逊有了某种事实——想啊，一个“新寡”，一个大龄青年，两人又是青梅竹马——孙尚香11岁就扎着两个小髽鬏、有点儿大舌头、一口一个逊哥哥逊哥哥的，现如今独守空房，而且，房里的那个人，再不会回来，你想想吧，陆逊能不伸出援手？
另一方面，陆逊又是大龄青年，有办事能力的大龄青年——妹妹做出那么大的牺牲，都没有拿回荆州，这回就得靠这个大龄青年，武力夺取了。
——孙权没准是第二次把他妹妹孙尚香投入进“美人计”，嫁给了陆逊，督促他来夺回荆州。
以上这些，都是咱们没啥干的，在这瞎猜。
孙权，陆逊，孙尚香这三人儿，到底都是神马心态，一千多年了，谁能知道？总之，肯定是孙权把妹妹孙尚香又一次嫁给了陆逊。
之后，陆逊做了孙吴大帝的妹夫，他就更加卖力了。
…… ……
曹丕篡汉称帝，改元黄初。翌年（221年）四月，刘备也在蜀中称帝。与此同时，孙权移镇于鄂，改名武昌。陆逊主张延纳刚刚返回荆州的士人，孙权采用了他的意见。
黄武元年（221年），刘备伐吴。
孙权首先以陆逊为大都督、假节，命他选众将以拒刘备，又与曹魏修盟。陆逊领五万人抗拒蜀汉军。
当四万蜀军进攻巫、秭归时，陆逊采取主动后撤，诱敌深入，集中兵力，相机破敌的方略，把数百里峡谷山地让给刘备，以使蜀军战线伸长，露出破绽。
黄武二年（222年）正月，刘备求胜心切，从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，威胁吴军侧翼。
两军相持半年之久。时至盛夏暑热，蜀军无法急战速胜，兵疲意懈。因战线过长，运转补给发生困难。
六月，陆逊决定适时转入反攻。
蜀汉军“舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”，可见蜀汉军损失之大，失败之惨。
吴军获胜后，诸将这才对陆逊大为佩服。
孙权听说后，大笑称赞，加拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，随即又改封为江陵候。
刘备收集败将残兵，退回白帝城，孙权解决了心腹大患，夺回了荆州。
…… ……
刘备不久去世，后主刘禅即位，由诸葛亮辅政，与东吴和好，恢复了吴、蜀联盟。
凡吴、蜀关系处理，孙权都令陆逊与诸葛亮通信，又刻了自己的玉玺，放在陆逊的住所。孙权每次与刘禅、诸葛亮的书信，先征求陆逊意见；给蜀的文书，也先给陆逊看，有不对的，就让陆逊修改后直接发出。
君臣间相互信任到如此程度，这在中国历史上是少见的。
要知道，不仅是君臣的关系，还有妹夫和大舅哥的关系呢？
…… ……
黄武五年(226)春，陆逊因驻守的地方缺粮，上表命令诸将广开农田。
孙权回复说：“主意很好！即日起我父子亲自领受一份农田，用给我驾车的八条牛分拉四犁耕作，虽然比不上古圣贤所为，也可以与大家一样同等劳动。”
十月，陆逊上表劝孙权广施恩德、减轻刑罚，放宽田赋的征收，停止户税的收稽。孙权一一作答，表示二人情分特别不一般，喜乐与忧虑实同。