一、早年生涯
郑梦周是高丽王朝中期名臣郑袭明的后裔，但到他这一代时，家族已经没落。他的曾祖郑仁寿、祖父郑裕、父亲郑云瓘生前皆无官职，只有外祖父李约做过膳官署丞这种小官。至元三年十二月二十二日（1338年1月13日），郑梦周生于母家永川郡（今韩国庆尚北道永川市）东愚巷里。据史书记载，郑梦周“生而秀异，肩上有黑子七，列如北斗”。他自幼便展现出非凡的天赋，天分极高，性格豪迈，少有大志，好学不倦，博览群书，每天都要研读《中庸》《大学》等儒家经典，积累了深厚的学问。
至正十七年（1357年），郑梦周在监试中取得了第三名的好成绩。这次考试的成功不仅展示了他在学术上的卓越才能，也为他日后的科举之路奠定了坚实的基础。此后，郑梦周与闵安仁、李存吾等人在汉阳三角山（今北汉山）的僧舍中共同钻研儒家经典，进一步深化了他对儒家思想的理解和应用。
三年后的至正二十年（1360年），郑梦周迎来了他人生中的一个重要转折点。这一年，他在金得培、韩方信主持的文科三场考试中全部夺魁，于十月初一日状元及第。这次科举考试的策论题目是针对高丽不久前击退红巾军第一次东征的时事所提出的关于时局分析和治国理政的一系列问题。郑梦周的策文不仅展现了他对时局的深刻洞察，还提出了切实可行的治理方案。
在策文中，郑梦周主张：“为今之计者，诚得文武兼备之人，廓扬文武兼用之道，教民以孝悌忠信之德，习民以坐作进退之法，而使将知其道，兵知其律，则可以无敌于天下矣。”他强调了选拔和培养文武兼备的人才的重要性，认为这是国家强盛的关键。同时，他提出要通过教育来提升民众的道德素质，使他们懂得孝悌忠信的道理，从而形成良好的社会风气。此外，他还强调了军事训练的重要性，主张通过严格的军事训练，使将士们熟悉战术和纪律，从而提高军队的战斗力。
二、宦海沉浮
至正二十一年（1361年）冬，红巾军东征高丽，高丽局势动荡不安。郑梦周随恭愍王播迁至福州（今韩国安东），开始了他的宦海生涯。至正二十二年（1362年）三月，郑梦周被授予艺文检阅的职务，十月升为修撰。至正二十三年（1363年）五月，他被任命为郎将兼合门祗候，七月升为宣德郎、卫尉寺丞。八月，郑梦周成为东北面都指挥使韩方信（郑梦周的座主）幕下的从事官，参与了在和州（今朝鲜咸镜南道金野郡）与女真的交战。翌年二月，他又与李成桂的军队一起驱逐了女真三善、三介。随后，郑梦周回朝，被任命为朝奉郎、典宝都监判官，并被赐予紫金鱼袋。
至正二十五年（1365年），郑梦周被任命为典农寺丞，同年因父亲去世而丁忧。服丧期满后，他被重新任命为礼曹正郎兼成均博士。在成均馆期间，郑梦周讲授当时唯一传入高丽的理学着作《四书集注》。起初，馆中的诸儒对他的讲解持怀疑态度，直到胡炳文的《四书通》传入高丽，发现与郑梦周所讲多有吻合，诸儒才对他刮目相看，尤其是大司成李穑对郑梦周的学识给予了高度肯定。
至正二十八年（1368年），郑梦周被任命为奉善大夫、成均司艺、知制教，此后他的任命多兼带馆阁之职及知制教（负责起草教书）。洪武四年（1371年），他升迁为太常少卿、宝文阁应教兼成均直讲，同年十二月又被任命为中正大夫、成 均 司 成 。
洪武五年（1372年）三月，郑梦周被任命为书状官，随洪师范出使明朝，祝贺明军平定四川，并请求明朝下赐乐器、允许高丽人留学明朝。然而，使团在海中遭遇飓风，包括洪师范在内的39名使团成员被淹死，郑梦周等113人漂到嘉兴地界的岩岛，靠食用障泥为生，直到十三天后才被明军百户丁明救走，九月二十九日被接到南京。明太祖对郑梦周“文理条畅、援引典故”的咨文大为赞赏，并厚加赏赐，同时批准了高丽子弟入学的请求。洪武六年（1373年）七月，郑梦周顺利返回高丽，完成了此次重要的外交使命。
洪武七年（1374年）二月，郑梦周被外放为庆尚道按廉使。翌年，他被任命为右司议大夫、艺文馆直提学，充春秋馆修撰，不久调任成均大 司 成 。这一时期，高丽内部的政治斗争日益激烈，以世家大族为主的亲元派和以新兴士大夫为主的亲明派之间的矛盾愈发尖锐。郑梦周作为新兴士大夫的代表，与林朴、郑道传、朴尚衷、金九容等十多人坚持对明事大，反对通使北元。他们积极推动高丽朝廷派遣崔源赴明告哀，并拒绝迎北元使及在高丽百官上北元书签名，这些举动引起了亲元派权臣李仁任、池奫的不满。因此，郑梦周被流放至彦阳（今韩国蔚山广域市蔚州郡彦阳邑），两年后才获释回京。
三、历练四方
宣光元年（1377年，洪武十年）夏，东北面都元帅李成桂在南方剿倭，郑梦周亦以助战元帅的身份随行。这次行动不仅显示了郑梦周在军事上的才能，也进一步加深了他与李成桂的关系。九月，郑梦周被派往日本（北朝），解决倭寇问题。此前，使者罗兴儒在日本受到虐待，因此李仁任等权臣想借此机会让郑梦周也吃点苦头。然而，郑梦周凭借其出色的学识和外交手腕，与日本进行了友好的交流，成功说服九州探题今川贞世（源了俊）禁断倭寇。翌年七月，郑梦周回国，今川贞世派出僧人信弘率领69人前往高丽沿海捕捉倭寇，同时将尹明、安遇世等数百名高丽俘虏交由郑梦周带回。郑梦周因功被拜为正顺大夫、右散骑常侍、宝文阁提学、知制教。
洪武十二年（1379年）四月，郑梦周升迁为奉翊大夫、典工判书、进贤馆提学。闰五月，他又被任命为奉翊大夫、礼仪判书、艺文馆提学。十月，郑梦周再次升任典法判书、进贤馆提学。翌年三月，他调任版图判书，同年秋天，作为助战元帅，随李成桂在全罗道云峰大破倭寇。十一月，郑梦周被拜为密直提学、商议会议都监事、宝文阁提学、上护军。
洪武十四年（1381年）二月，郑梦周被授予“诚勤翊赞功臣”号，担任奉翊大夫、密直副使、商议会议都监事、宝文阁提学、同知春秋馆事、上护军。九月，他调任佥书密直司事。翌年四月，郑梦周被派往明朝，补齐高丽欠缴的金银贡物。然而，当他们走到辽东时，接到了明太祖以高丽“心不诚”为由要求高丽使者返回的圣旨。郑梦周只得返回高丽。不久，他又以请谥使的身份出使明朝，同样走到辽东就打道回府。洪武十六年（1383年）八月，郑梦周作为 助 战 元帅，随东北面都指挥使李成桂驱逐胡拔都。
洪武十七年（1384年）七月，郑梦周被任命为匡靖大夫、政堂文学，随后被派往明朝祝贺圣节。当时，明太祖对高丽五年岁贡不如约非常不满，一些高丽使臣因此被扣押甚至流放。因此，出使明朝被视为畏途，高丽臣僚无不规避。密直副使陈平仲本来是出使人选，但他自称有病，并用数十名奴婢贿赂权臣林坚味，得以推脱。于是林坚味向王禑推荐了郑梦周。郑梦周不避艰难，与书状官郑道传当天启程，赶到南京。明太祖看穿了高丽因为互相推脱导致日期紧迫，最后才将这个苦差交给郑梦周，并认出了他是当年来祝贺平定四川的使臣，对他加以慰抚，指示礼部优待礼遇，还释放了之前被流放的高丽使臣洪尚载等。
洪武十九年（1386年）二月，郑梦周又一次被派往明朝，这次他的使命是请求明朝下赐国王常服及群臣朝服、常服，并请求蠲免贡额。明太祖虽然没有同意赐服，但同意蠲免高丽之前五年没有缴清的贡物，并削去岁贡，只要求高丽每三年贡马五十匹即可。郑梦周为此感激涕零，称颂“从此三韩蒙帝力，耕田凿井总安眠”。明太祖还特赐郑梦周朝服，让他参与朝贺。郑梦周受宠若惊，赋诗《蒙赐朝服行贺礼》。回国后，王禑大喜，赐给他衣带鞍马，拜为门下评理。
四、为国柱石
洪武二十年（1387年），郑梦周请求解职，于是受封永原君。这一年，偰长寿请来了大明的衣冠，在郑梦周与河仑、李崇仁等人的推动下，原本穿元朝官服的高丽百官改换了明朝官服。这一举措不仅象征着高丽与明朝关系的进一步密切，也体现了郑梦周对明丽关系的高度重视。然而，不久之后，明丽关系再次出现裂痕。同年十二月，郑梦周被派往明朝“请通朝聘”，试图修复双边关系，却在辽东被挡驾，未能进入明朝境内。
洪武二十一年（1388年），郑梦周被任命为三司左使。同年发生了威化岛回军事件，王禑被废，其子王昌袭位。郑梦周被任命为门下评理，知书筵事。翌年六月，他被拜为艺文馆大提学。九月，在他的请求下，李穑、李琳和李成桂获得了剑履上殿、赞拜不名的礼遇。这些举措不仅提升了这些大臣的地位，也体现了郑梦周在高丽朝廷中的影响力。
洪武二十二年（1389年）十一月，郑梦周与李成桂、郑道传等人一起主导了“废假立真”事件，即废黜被认为是辛旽后裔的王昌，立高丽神宗七世孙王瑶，是为恭让王。这一事件标志着高丽王朝内部权力格局的重大变化，郑梦周在其中发挥了关键作用。随后，他被拜为门下赞成事、同判都评议使司事、户曹尚瑞司事、进贤馆大提学、知经筵、春秋馆事兼成均大司成、领书云观事，封益阳郡忠义君，赐“纯忠论道佐命功臣”号。这些荣誉和职位不仅体现了他在高丽朝廷中的崇高地位，也彰显了他对国家的忠诚和贡献。
洪武二十三年（1390年）十一月，恭让王任命郑梦周为守门下侍中，并改封益阳郡忠义伯。郑梦周与李成桂的关系一度非常密切，李成桂每逢出征，都会选郑梦周到自己幕下随从，并屡次推荐郑梦周升官，最终两人同升为相。郑梦周对李成桂的赞赏溢于言表，曾为李成桂画像作赞，将他比作“华峰之隼”（出自杜甫《魏将军歌》诗句“华岳峰尖见秋隼”）、“南阳之龙”（诸葛亮），称颂他“遏洪流于沧海，扶日出于咸池”。
然而，随着李成桂篡位野心的逐渐暴露，郑梦周与李成桂的关系发生了根本性的变化。郑梦周意识到李成桂的篡位计划，坚决反对这一行为，并力图挫败李成桂集团的阴谋。李成桂集团试图利用尹彝、李初叛逃明朝之事来整肃一批高丽忠臣，郑梦周多方解救，使李穑免于问罪。郑梦周的这一举动不仅保护了忠臣，也进一步巩固了他在高丽朝廷中的声望。为了表彰他的贡献，郑梦周被授予“安社功臣”之号。
五、遇刺殉节
洪武二十五年（1392年）三月，高丽恭让王的世子王奭即将从明朝回国，李成桂出迎期间在海州打猎时坠马，据说受伤不轻。这一消息传到郑梦周耳中，他颇为喜色，认为这是一个剪除李成桂党羽的机会。郑梦周决定趁机铲除郑道传、南誾、赵浚等李成桂的亲信，然后进一步对付李成桂本人。他指使金震阳、李扩、李来、权弘、柳沂等人弹劾李成桂的党羽，将他们流放。正在为母亲守孝的李成桂第五子李芳远得知这一消息后，迅速赶到李成桂所在的礼成江碧澜渡，用肩舆将李成桂连夜抬回开京，并与李成桂之弟李和及李成桂之婿李济等人策划除掉郑梦周。这一阴谋被李成桂的异母兄李元桂的女婿卞仲良泄露给了郑梦周。
郑梦周得知李成桂要取他性命的消息后，于四月初四日去拜访李成桂以试探情况。李成桂对他依然像往常一样，郑梦周便放心地回家。李成桂之子李芳远认为时机已到，立即指挥了刺杀郑梦周的行动。原计划是在郑梦周家洞口行刺，但郑梦周回家后并未停留，而是去吊问刚去世的判开城府事柳源，并在那里停留了较长时间。李芳远麾下的刺客判典客寺事赵英珪、散员高吕、李敷等准备好武器，等候在外。郑梦周出门后，赵英珪跑出来行刺，但未击中，郑梦周大声呵斥，策马逃走。赵英珪追及，砍向马首，马匹 颠 仆 ，郑梦周坠地，起身逃跑，高吕等追上，将他杀死。
据朝鲜王朝史官记载，李成桂在得知郑梦周的死讯后，第一反应是“震怒”，从病榻上起来斥责李芳远说：“吾家素以忠孝闻，汝等擅杀大臣，国人以我为不知乎？父母教子经书，欲其为忠为孝也。汝乃敢为不孝乃尔？予欲仰药而死也！”经过其妻康氏（神德王后）的厉声相劝，李成桂才追认了李芳远的行动，并派人向恭让王告知郑梦周已死，并请求肃清其党羽。恭让王被迫同意，随后金震阳、李崇仁等人都被流放。郑梦周的首级被高悬于开京街头，罪名是“饰虚事，诱台谏，谋害大臣，扰乱国家”，家产亦被查抄。百日之后，李成桂成功篡国，建立了朝鲜王朝。
李成桂在呈上明朝的奏文中声称，郑梦周因怨恨李成桂阻止攻辽导致高丽被明朝索取马匹的后果，向恭让王进谗言谋害李成桂，导致“国中臣民多被杀戮”，高丽臣民迫于无奈，只好推戴李成桂为王。他又污蔑郑梦周想要学崔莹，劝恭让王攻辽，不得高丽人心，所以恭让王退位，郑梦周伏诛。
郑梦周殉节八年后，李芳远登上王位，成为朝鲜太宗。他即位不久，寿昌宫就发生火灾，李芳远下旨求言消灾。建文三年（1401年）正月，参赞门下府事权近应旨上书言事，其中请求为郑梦周平反昭雪，录其子孙为官。十一月，李芳远终于接纳权近的建议，追赠郑梦周为大匡辅国崇禄大夫、领议政府事、修文殿大提学兼艺文春秋馆事，追封益阳府院君，赐谥号“文忠”，以表彰其节义，并录用郑梦周之子为官。