公元前210年，秦始皇决心进行他生命中的第五次大巡狩，这一次的目标是南方的东南边陲地区。浩荡的队伍启程于十月，从咸阳出发，其中包括丞相李斯、中车府令赵高以及深受宠爱的幼子胡亥。他们首先抵达云梦泽（今湖北省孝感市附近），秦始皇在此举行了庄重的仪式，遥祭舜帝，表达了他对先圣的尊崇之情。随后，一行人穿越丹阳，进入了浙江区域，跨越了波涛汹涌的钱塘江，最终到达了会稽郡（大致位于今江苏苏州一带）。在会稽山上，秦始皇虔诚地祭祀了大禹，并将自己的丰功伟绩镌刻在会稽山石壁上，流传后世。
离开会稽郡后，秦始皇一行沿北线行进，途经琅琊（今山东胶南）、荣成山（今山东威海一带），然后抵达芝罘（山东半岛北部）。正当他们准备西返咸阳之时，秦始皇在平原津（今山东平原南）由于长期的劳累和旅途辛劳，身体状况急剧恶化，不得不暂停行程，在沙丘行宫（今河北广宗西北部）内修养。
秦始皇深知自己的病情危重，恐怕时日无多，于是紧急召见赵高，命他书写一封诏书给远在上郡领军的长子扶苏，表明希望扶苏速返咸阳，并在自己身后主持丧葬事宜，实际上暗示扶苏将成为新帝接班人。
然而，命运弄人，秦始皇未能亲眼见证这封至关重要的诏书送达扶苏手中，就在沙丘行宫溘然长逝，留下了一个尚未完成的遗愿。
赵高，一个精通书法和律法的重臣，深得秦始皇信任，不仅被任命为中车府令，更是成为胡亥的私人教师，因此与胡亥建立了深厚的个人情感纽带。秦始皇去世后，赵高独自面对这份遗诏，内心充满了矛盾与焦虑。他心怀野心，渴望扶持一个容易操控的新帝，显然扶苏并不符合他的预期，而胡亥则成为了他的理想人选。赵高果断找到胡亥商议此事，胡亥年纪轻轻，虽已二十岁，但见识尚浅，且对赵高极为倚重，在赵高的煽动下，他很快同意了这一计划。随后，赵高又找到了丞相李斯，面对如此大事，李斯不可能置身事外。起初，李斯坚决反对篡改遗诏，但在赵高的威逼利诱下，他最终选择了妥协。
于是，一场阴谋悄然上演，赵高与李斯联手篡改了秦始皇的遗诏，将胡亥立为太子，并假托秦始皇之名，命令扶苏与蒙恬自杀。他们对外宣称秦始皇病体孱弱，不便见人，所有事务均由他们传达处理，带着这样的谎言，他们小心翼翼地返回了咸阳。
不久之后，扶苏与蒙恬遵照伪造的遗诏自尽，三人这才公开了秦始皇驾崩的消息，并拥立胡亥即位为秦二世。朝中文武百官对此并无察觉，更无人质疑新帝的合法性。胡亥即位后，李斯仍担任丞相，赵高虽然职位未升，但实际上掌控了朝廷大权。对于曾经弹劾赵高的官员，赵高利用捏造的事实逐一诬陷，胡亥不分青红皂白，将他们悉数诛杀。为了掩盖篡位真相，胡亥甚至对自己的兄弟姐妹也毫不留情，尽数杀害。李斯看不惯赵高的暴行，稍有异议便被秦二世以莫须有的罪名判决腰斩，并株连全家。最终，赵高如愿以偿地升任丞相，掌握了秦朝最高权力中枢。然而，这一系列阴险的篡逆之举，犹如打开了潘多拉魔盒，加速了秦朝的倾覆之路。