更始帝刘玄执掌绿林军后，部署有序，首先派遣刘秀率主力军进攻宛城，并令王凤与王常领兵北上，相继攻克昆阳（即今日河南叶县）、定陵（今河南舞阳东北地区）以及郾县（位于今河南郾城以南），清除宛城周边的屏障，保障刘秀的军事行动能够顺利进行。
绿林军步步推进，不断收复失地，使得王莽感到极大压力，深知绿林军已成心头大患，若任其壮大，将带来严重后果。原本集中火力对付赤眉军的王莽，此时决定转移重点，先行消灭绿林军。公元23年三月，王莽委派大司空王邑与大司徒王寻，统率约四十万大军直扑昆阳，意图一举荡平绿林军主力。彼时，昆阳城内仅有绿林军八九千人固守，而王邑和王寻率领的大军已达十万余众，并整合了严尤、陈茂两部兵力，实力空前庞大。
绿林军面临强敌压境，内心极度惶恐，质疑以数千人之力如何抵挡十万大军的攻击。昆阳城内一度弥漫着恐慌情绪，有人主张弃城逃亡。刘秀坚定立场，分析当前局势指出：宛城尚未攻克，昆阳绝不能轻易落入王莽军之手。尽管仍有人坚持逃离，但在王莽大军临近之际，众人终于意识到唯有迅速决策并一致抗敌，否则必遭灭顶之灾。刘秀遂命令王凤和王常留守昆阳，确保城池安全，同时派遣李轶和宗佻随自己前往郾县和定陵等地筹集援军。
王莽军的将领严尤审时度势，考虑如何利用最佳战术尽快攻取昆阳。他认为昆阳虽小却占据有利地形，应当先克宛城，截断昆阳的后援，歼灭绿林军主力，届时昆阳孤立无援，绿林军士气自会瓦解。然而，将军王邑对此嗤笑不已，无视严尤的战略建议，盲目自信且倚仗雄厚兵力，下令对昆阳展开残酷攻势，誓要血洗全城。严尤数次进言均遭王邑驳斥，王莽军在他的指挥下将昆阳团团围住，绿林军只能眼见城外黑压压一片敌军。
昆阳城内外，两军对峙数日，历经多次激战，王莽军显然占优。绿林军首领王凤在压力之下请求投降，期望王邑能停战并饶恕绿林军。然而，王邑贪功冒进，扬言要绿林军全军覆没。此言一出，激起绿林军上下同仇敌忾之心，他们决定拼死抵抗，毕竟求饶不得，只有背水一战或许还能有一线生机。王凤重整队伍，率领绿林军与王莽军殊死搏斗，城内的百姓也为绿林军的英勇所感染，纷纷加入抵抗行列。
王莽军的猛烈攻势始终未能突破绿林军的顽强防守。严尤再度献策，提出故意放开包围圈一角，诱使绿林军产生王莽军松懈麻痹的印象，进而突围。待绿林军逃出后，王莽军可散播昆阳已被攻占的假消息，使宛城绿林军闻讯而惧，那时即可乘虚攻取昆阳和宛城，达到一箭双雕的效果。遗憾的是，王邑再次否决了严尤的智谋，依然坚持以武力强行攻城，以彰显己方的强大。不仅如此，王邑在决策上的刚愎自用，以及频繁外出勒索地方官员和富商的行为，进一步恶化了王莽军在民众心目中的形象。
与此同时，刘秀与李轶、宗佻在定陵一带成功集结了大量援军，预备驰援昆阳。然而途中有些将领贪恋物质条件丰富的地区，不愿前行，想要就地驻扎。刘秀晓以利害，提醒他们只要取得胜利，财富将更为丰厚，倘若此刻不去救援昆阳，一旦昆阳陷落，王莽军气势大盛，必将给绿林军造成不可挽回的损失，到那时，即使握有财富也无法保全性命。将领们听后茅塞顿开，立刻带领各自的部下跟随刘秀和李轶急速奔赴昆阳。
六月，援军终于抵达昆阳城外，整装待发，昂然逼近王莽大军。王邑和王寻对刘秀的援军不屑一顾，仅派出几千人前去应对。然而，援军在刘秀的指挥下越战越勇，瞬息间竟将王邑军队斩杀千余人。
正当昆阳绿林军欢欣鼓舞之际，久被围困的宛城实际上已被绿林军攻破。由于缺乏支援，守城将领岑彭最终选择投降。然而，这一消息还未传至昆阳，刘秀和王邑均不知情。尽管如此，刘秀为了提振士兵士气，故意传播绿林军已夺取宛城的假消息。王邑闻讯大惊失色，王莽军士兵听说后士气大跌，纷纷思归，丧失了战斗意志。
初战告捷后，刘秀决心瞄准王莽军的核心力量，即由王邑和王寻所把控的指挥中心，力求尽快终结战事。刘秀从绿林军中精心挑选了三千名骁勇善战的勇士，秘密绕至昆阳城西侧，打算对王邑和王寻发动突袭。王邑和王寻察觉到刘秀的意图，但却轻视了他的战斗力，只带领了一万兵马正面迎敌，并严令其他士兵留在营地，除非得到他们亲自的指令，否则不得擅自支援。
尽管刘秀的兵力处于绝对劣势，但其士兵个个以一当十，斗志昂扬；反观王莽军，士气低落，人心涣散，难以形成有效的抵抗。在绿林军雷霆般的攻势下，王莽军连连败退，营地中的士兵虽急于援救，但慑于王邑和王寻的严令，只能焦急地旁观。不久，刘秀成功摧毁了王莽军的指挥中心，王寻在混战中丧命。昆阳城内的绿林军见状，判断王邑已失去指挥，果断打开城门，倾巢而出，对王莽军实施夹击。
腹背受敌且失去主将的王莽军顿时陷入了混乱，士兵们无心恋战，争相逃命。此时天地变色，风雨交加，雷电怒吼，慌乱逃窜的王莽军被绿林军紧紧追赶，许多人因拥挤踩踏而死，尸横遍野；另有不少人慌不择路，溺毙于河流之中，尸体堆积如山，甚至堵塞了河水的流淌。
王邑、严尤等将领仅率少量残兵败将退回洛阳，王莽闻讯后震怒而又惊恐。昆阳之战中，王莽军的主力被绿林军几乎全歼，而刘秀精准的指挥艺术和冷静明智的决策，无疑成为了绿林军取胜的关键要素。
昆阳战役结束后，绿林军内部出现了裂痕，更始帝刘玄为了稳固自身的统治地位，担忧刘演和刘秀兄弟俩势力过大，便在他人撺掇下找借口诛杀了刘演。刘秀则表现出顺从的姿态，行事低调谨慎，最终赢得了刘玄的信任，被封为武信侯，这一步棋也为他日后建立东汉王朝奠定了坚实的基础。