曹操在官渡之战打败袁绍后，在公元202年(建安七年)，下书责令孙权，让孙权把儿子送到曹操这里来做人质。孙权不愿受制于人，便召集群臣会商。大臣们众说纷纭，张昭、秦松等重臣，犹豫再三，不能决断。
孙权本意虽不想送人质，但由于没有得到强有力的支持，也有点举棋不定。于是，他只带周瑜一人到母亲面前议定此事。
周瑜立场坚定，坚决反对送人质。他给孙权分析利害说：
“当年楚君刚被封到荆山的边上时，地方不够百里。他的后辈贤能，扩张土地，开拓疆域，在郢都建立根基，占据荆扬之地，直到南海。子孙代代相传，延续九百多年。
“现在将军您继承父兄的余威旧业，统御六郡，兵精粮足，战士们士气旺盛。而且，铸山为铜，煮海为盐，人心安定，士风强劲，可以说所向无敌，为什么要送质于人呢？人质一到曹操手下，我们就不得不与曹操相呼应，也就必然受制于曹氏。
“那时，我们所能得到的最大的利益，也不过就是一方侯印、十几个仆人、几辆车、几匹马罢了，哪能跟我们自己创建功业，称孤道寡相提并论呢？为今之计，最好是不送人质，先静观曹操的动向和变化。
“如果曹操能遵守道义，拯救天下，那时我们再归附也不晚；如果曹操骄纵，图谋生乱玩火必**，将军您只要静待天命即可，为何要送质于人呢？”
周瑜的一番话，说到了孙权心里。孙权的母亲也认为该这样做，她对孙权说，“公瑾的话有道理，他比你哥哥只小1个月，我一向把他当儿子对待，你该把他当成兄长才是。”
孙权便没给曹操送人质。
…… ……
对于孙氏，周瑜说得上忠贞不二。《江表传》记载，曹操想使周瑜为自己所用，曾派善于辩说的蒋干前去游说周瑜，周瑜既十分坚决的回绝了蒋干。天下的士人，因此愈加佩服周瑜。
建安十三年(208年)秋天，曹操率军南侵，占领荆州，曹操向孙权进逼。大军压境之际，孙权的大臣们出现了主和、主战两派。孙权又受到鲁肃，以及刘备属下诸葛亮的说词影响，正犹豫不决。鲁肃劝孙权招回在鄱阳的周瑜。
周瑜回到孙权身边，向孙权分析曹操与孙权两军的胜败关键，先是指出：曹军远途跋涉，疲惫不堪；天气寒冷，马没有草吃；北方人惯习陆战不擅水战，水土不服；马超、韩遂尚在关西，为曹操的后患。
既而进一步分析了曹军的实际力量，指出来自中原的曹军不过十五六万，而且所得刘表新降的七八万人，人心并不向曹。
周瑜自荐以三万精兵抵抗曹军，孙权这才下定决心，拔剑砍掉桌子一角，说，“再有敢说投降的人，就像这个桌子一样！”
孙权命周瑜及程普等领三万人抗曹，途中在赤壁两军遇上，曹操军因不服南方水土，许多人患病，又不习水性，初战便败退，曹操引军至江北。
周瑜便与刘备军在南岸设营，双方对峙。周瑜部将黄盖建议用火攻，败曹军，周瑜认为可行，命黄盖诈降。曹操果然中计，船舰全被烧毁，曹操北还南郡。
…… ……
周瑜又与程普进军南郡，和曹仁隔江相持。两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，亲带吕蒙去救甘宁，解除了甘宁之围。
周瑜率兵屯驻北岸，约定日期大战曹仁。周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退兵回营。
这时，有军校来报，说有个女人要见都督。周瑜说，“女人？是怎么个女人？”
军校就学，周瑜不得要领，箭伤又痛，不耐烦了，说，“让她进来吧。”
瞬间，军校领进来一个女人，周瑜定睛看去，吃了一惊，“你！你怎么到这里来了？”
来人是他的正妻吴伏宪。
吴伏宪跪在地上，说，“一路战火、掠杀，我走了七个月，才得以找到你，你受伤了？”
周瑜眼光游移、躲闪，他说，“不打紧……你不守在家中，兵荒马乱的，妇人家，怎可独自跑出来？”
吴伏宪说，“将军在外征战，奴家实在挂念……”
周瑜打断了吴伏宪的话，说，“无需挂念，早早回去要紧。”
吴伏宪说，“我还回去作甚？就在军营，左右照料着将军，偶可弹奏竖箜篌给将军听……”
周瑜极其不耐烦，他向领吴伏宪进来的军校摆了摆手，军校会意，走上前来，扶起吴伏宪，说，“将军正在无着，请夫人不必打扰，先自出去歇息。”
吴伏宪巴巴地看着周瑜，隔挡着那个军校，亦步亦趋地退出了军帐。
一会儿，军校返回，询问周瑜，怎么安置吴伏宪。
周瑜想了想，皱着眉头对军校说，“你把她处理了吧。”
“啊？”军校不解。
周瑜怒目向军校，厉声说，“还用我教你怎样处理吗？！”
军校双手抱在一起，“诺”了一声，走出了军帐。
…… ……
曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起，巡视各营，激励将士杀敌，曹仁只好退走。
孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、州陵作为他的奉邑，让他屯兵于江陵。
赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的军队部属，但孙权不同意。
建安十五年(210年)，孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，但在周瑜赶回驻地江陵，准备出征的路上时得了重病，最终卒于巴丘，时年三十六岁。
孙权亲自穿上丧服为周瑜举哀，感动左右。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，各项丧葬费用，全由国家支付。
在围观举哀现场的人群里，看到吴伏宪半掩的面容。
她还在？！那个军校没有杀死她？这些年，她都在哪里？
周瑜的棺椁下葬入土的时候，响起了竖箜篌的乐曲。后来，人们把这一曲子取名为《送周郎》。